«CRISPR/Cas, o por qué es un gran momento para aprender biología».

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Desde que las bases moleculares del código genético fueron descubiertas, el ser humano ha intentado modificarlo para su beneficio. Sin embargo, aunque el genoma de muchos organismos está catalogado, la manipulación de una molécula tan pequeña dentro de una célula es muy difícil. Nuestro genoma se compone de secuencias de moléculas con cuatro variantes (A, T, G y C) que actúan como “letras”, y los “textos” formados por estas secuencias contienen la información genética. Si queremos editar un gen, tenemos que crear una molécula que pueda encontrar un “texto” específico y reaccionar con él, introducirlo en la célula de interés y cruzar los dedos para que encuentre su objetivo. Crear una molécula que pueda reconocer el texto que queremos (¡Y sólo ese!) es caro, laborioso y no siempre funciona.

Esto cambió gracias al descubrimiento de los CRISPR, anagrama en inglés de “repeticiones cortas palindrómicas agrupadas y regularmente espaciadas”. Los CRISPR son pedacitos de código cortos repetidos a intervalos regulares que se encuentran en el genoma de ciertas bacterias. El “texto” que separa cada par de repeticiones varía, pero tiene siempre una longitud similar. Cuando se examinaron a fondo, se descubrió que los “textos” entre estas repeticiones corresponden a genomas de virus, y que son incorporadas por la bacteria después de sobrevivir una infección, añadiendo un separador nuevo con otra repetición corta al final, como un libro en una estantería.

Así, cada separador es un recuerdo de una amenaza, y el conjunto, una biblioteca para el sistema inmunitario de la bacteria. La bacteria va copiando regularmente estos “libros”, y pegándolos a un tipo de proteína llamada Cas. Cada proteína Cas puede incorporar un único separador, y su función es cortar cualquier fragmento de ADN que coincida exactamente con él. Así que la próxima vez que el virus ataque la célula inyectando su propio ADN, las proteínas Cas que contengan un recuerdo de ese virus reconocerán las secuencias hostiles y cortarán el ADN. Este modo de actuación significa que las proteínas Cas deben ser muy exactas a la hora de reconocer su secuencia para evitar cortar ADN de la propia bacteria que se parezca al separador.

Y en esta selectividad está la clave de la utilidad del sistema CRISPR/Cas. Resulta que es relativamente fácil aislar proteínas Cas, incorporarles un “separador” artificial creado por nosotros e inyectarlas donde queramos, y las proteínas se comportarán como siempre hacen, pegándose a las secuencias que les hemos indicado y cortándolas. Esto permite elegir con precisión el punto del genoma donde se quiere cortar. A partir de ahí, hay muchas posibilidades: a nuestra proteína Cas la podemos acompañar de otras entrenadas con secuencias diferentes, permitiendo cortar en dos puntos, por ejemplo al principio y al final de un gen a eliminar. La podemos acompañar de ADN que se parezca a la porción que vamos a cortar pero con modificaciones introducidas por nosotros, y en algunas ocasiones la célula, al reparar el daño, incorporará la secuencia nueva. Incluso podemos modificar Cas para que no corte y acompañarla de un tinte para detectar una secuencia de interés, como un virus en una muestra de sangre.

La versatilidad de CRISPR/Cas abre muchas puertas. Ejemplos de lo que se puede hacer es editar o eliminar genes defectuosos que causen enfermedades. Una terapia en fase experimental consiste en extraer células inmunitarias de un paciente de cáncer y reprogramarlas para atacar células tumorales. Es posible también editar cultivos para generar resistencia a plagas y sequías sin insertar genes de otros organismos. De forma más preocupante, también abre la posibilidad de editar con precisión embriones humanos, algo que ya se ha intentado un par de veces, causando mucho revuelo. A la tecnología todavía le falta desarrollo para aplicarse sistemáticamente a humanos, pero como siempre, toda herramienta poderosa viene acompañada de problemas éticos y retos que la sociedad necesitará regular y afrontar..

Publicado originalmente en el Faro de Vigo
el 17 de Noviembre de 2019

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