A través de modelos animales se busca identificar nuevos marcadores que permitan retrasar los signos de la enfermedad. Para las investigaciones, se ha utilizado al Degú, un roedor endémico de Chile que vive muchos años y presenta de forma natural signos de neurodegeneración que se asemejan a los procesos asociados en humanos.
Publicado en El Mostrador el 11 de enero de 2022
La retina es el órgano sensorial del ojo, encargado de recibir imágenes del entorno, bio-procesarlas y enviarlas al cerebro, a través del nervio óptico.
En la actualidad la retina es reconocida, por su accesibilidad, como un portal para el estudio de diversas patologías. Uno de los expertos que la estudia es Adrián Palacios, neurocientífico y académico de la Universidad de Valparaíso (UV) e investigador del Centro Interdisciplinario de Neurociencia de Valparaíso (CINV).
“Se trata de una extensión externalizada del sistema nervioso central, accesible a simple vista lo cual tiene muchas ventajas”, explica. Una de ellas es la posibilidad de identificar, en un sistema mas simple, los circuitos neuronales que se ven involucrados, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer y esto con el propósito de una búsqueda de posibles tratamientos”, expresa.
El Dr. Palacios comenzó a estudiar el sistema visual desde su doctorado, para comprender la capacidad que tienen los organismos biológicos de captar señales luminosas del entorno, y transformarlas en un lenguaje que entienda nuestro cerebro.
Este tema fue el escogido por el especialista cuando este año fue elegido, en el marco de la LXIV Reunión Anual de la Sociedad de Biología de Chile, para dictar la Conferencia Hermann Niemeyer con la exposición “La retina: Una ventana para el envejecimiento y la neurodegeneración”.
Esta es la primera vez que un académico de la UV y de Valparaíso, tiene dicho honor, debido a su trayectoria de excelencia, logros científicos y su aporte al desarrollo de la biología y neurociencia en el país.
El académico ha logrado importantes avances, junto a colaboradores y estudiantes, especialmente con el Octodon degus o Degú (especie de ratón endémica de Chile).
“Hemos visto deterioro durante el envejecimiento y neurodegeneración en el sistema visual, en particular en la retina”, destaca el doctor Palacios. En nuestro laboratorio hemos podido “Caracterizar al animal desde el punto de vista de su capacidad cognitiva y plasticidad sináptica, y esta deteriora durante el envejecimiento, porque este animal puede vivir hasta 12 años en el laboratorio”, señala el facultativo.
Nuevos marcadores
Durante sus años de investigación, el científico realizó una correlación entre la aparición y acumulación de marcadores de neurodegeneración como las proteínas beta amiloide o Tau, la perdida neuronal cerebral, la neuroinflamación y la capacidad cognitiva del animal.
Estos estudios replicados ahora a nivel de la retina encuentran resultados similares, tanto a nivel de la presencia de los marcadores de neurodegeneración, las proteínas de las sinapsis y finalmente en los circuitos neuronales necesarios para la codificación neuronal.
“Nuestra línea de trabajo se ha complementado con el uso de especies transgénicas como el ratón 5XFAD (ratón con Alzheimer) y hemos logrado identificar marcadores de deterioro neuronal, un desbalance en neurotransmisores como GABA y Glutamato por medio de la retina”, indica.
Y añade que también analizó la sinapsis, es decir, como la conectividad neuronal en la retina se veía afectada en el envejecimiento, apareciendo nuevos marcadores.
Otro aspecto relacionado es la actividad bioeléctrica de la retina, ya que las neuronas también se ven afectadas con dichos puntos de referencia. “Hemos caracterizado más finamente la alteración temporal de la retina de nuestro modelo con Degus y el cual hemos ido complementado con el transgénico 5XFAD”, explica el académico.
Resalta que se está aprovechando la longevidad de los Degus para estudiarla, ya que se acerca en muchos casos a un tipo de neurodegeneración como el Alzheimer, la cual progresa durante el envejecimiento.
“Uno podría frenar el avance, pero no suprimirlo, porque aún no entendemos muy bien todos los factores involucrados y sus interacciones. En la etiología de la patología una multiplicidad de factores se asocian ente ellos: genéticos, medioambientales, alimentación, ejercicio, etc. Permitiendo un escenario multifactorial complejo” aclara.
Terapia génica
Según comenta el Dr. Palacios, el plan o desarrollo lógico de sus investigaciones es poder evaluar a nivel pre-clínico, en ratones, alternativas de terapia génica para recuperar funciones que luego podrían ser evaluadas en pacientes con Alzheimer.
Actualmente junto a su equipo, mezcla, estudios de conducta, fisiología, biología molecular, modelos computacionales y recientemente esta incursionando en el ámbito de los determinantes genéticos involucrados.
“Tenemos un portafolio experimental de laboratorio muy completo y diverso”, agrega.
En cuanto a plazos, el especialista cree que de aquí a un año y medio podría ya empezar, junto a sus colaboradores, con las pruebas de factibilidad pre-clínica para esta nueva intervención.
“Tenemos un primer candidato que es el factor de transcripción XBP1 (XBP1s es la forma activa) cuya alteración afecta el funcionamiento de la retina, y que se ha asociado su decaimiento a patologías como, por ejemplo, diabetes, Alzheimer”, expresa.
Y explica que como consecuencia del estrés neuronal debido a procesos neurodegenerativos o de neuroinflamación, el organismo va a tender a monitorear ese estrés reticular y a paliarlo.
“Las proteínas tienen que plegarse de cierta manera para ser eficientes, si eso empieza a fallar se produce acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático, lo cual genera una señal de estrés celular, detonando una serie de alarmas moleculares”, detalla.
Si no se revierte, a través de mecanismos de homeostasis, comienza un proceso de muerte celular, lo que se llama apoptosis. “Estamos apostando por una de esas vías de señalización para que cuando tengamos bien establecido el modelo, empecemos las primeras pruebas de inyección de XBP1s en la retina”, indica.
También aclara que pueden aparecer otros candidatos moleculares, que son interesantes, pero esa es la propuesta inicial del proyecto Fondecyt en el que se desempeña.
Funcionamiento en otras enfermedades
Estas posibles terapias podrían no sólo servir para el Alzheimer, sino también para otros trastornos neurodegenerativos (Párkinson, por ejemplo). “Muchas de estas enfermedades asociadas a demencia se acompañan también por falencias del sistema visual, donde la retina replica lo que el cerebro hace”, comenta.
El académico explica que generalmente neurotransmisores que se ven afectados a nivel central, como en el hipocampo, corteza prefrontal, también se ven modificados a nivel de la retina. “De hecho, desarrollos recientes están permitiendo el seguimiento visual de marcadores de neurodegeneración directamente desde el ojo a través de un sistema óptico adecuado.”, indica.
El modelo también sería extensible a otras patologías como la diabetes, que altera la visión, y otros propios del ojo. “Allí tenemos retinitis pigmentosa, glaucomas, entre otras. La apuesta aquí es poder transferir el conocimiento adquirido para un modelo de la patología del Alzheimer, a un abanico más amplio de patologías”, destaca.
Y agrega que nuestra aspiración como neurobiólogos es esa, llegar con nuestras investigaciones a espectros más amplios de los que parten. “Nosotros en general trabajamos así, por eso esperamos que nuestro trabajo se pueda transferir a otros modelos y áreas del conocimiento”, declara.
El experto indica que vivimos el desarrollo acelerado, vertiginoso, como nunca, de las tecnologías para el estudio del cerebro. La generación, día a día, de conocimiento esta abriendo nuevas fronteras en ámbitos no antes imaginados.
La ciencia multidisciplinar se ha constituido en un motor de crecimiento critico, permitiéndonos obtener resultados experimentales multinivel, que van desde el impacto de alteraciones genéticas puntuales a través de CRISP, sobre la conducta de proteínas y la visualización en tiempo real de sus consecuencias sobre las sinapsis, los circuitos neuronales y la plasticidad sináptica, a la base del aprendizaje y memoria.
“Estamos siendo testigos de registros bioeléctricos simultáneos de miles de neuronas y a partir de aquí la generación de modelos y simulaciones computacionales que permiten implementar inteligencia artificial. Este siglo XXI nos llenará de esperanzadores conocimientos sobre la organización de lo vivo”, destaca el Dr. Palacios.
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