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La reprogramación celular, una estrategia que podría ayudar a tratar la epilepsia

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El término epilepsia deriva del griego epilambaneim, que significa «coger por sorpresa» y se refiere a un conjunto de enfermedades que se manifiestan por crisis epilépticas causadas por un problema en el cerebro. La epilepsia no es una enfermedad psiquiátrica ni mental, se trata de un problema físico causado por un funcionamiento anormal esporádico de un grupo de neuronas (células cerebrales). Un grupo de científicos liderado por Célia Lentini de la Universidad de Lyon en Francia realizó un estudio en animales que consistía en reprogramar las células del sistema nervioso que se encargan de darle soporte a las neuronas y así ayudar en la epilepsia.

Publicado en El Mostrador el 05 mayo de 2022
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Generalmente, una crisis epiléptica se desencadena por un exceso de actividad eléctrica de un grupo de neuronas y puede afectar funciones como el movimiento, el comportamiento, o al nivel de conciencia (la noción de lo que sucede alrededor de uno).

Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, se diagnostican anualmente unos 5 millones de casos de epilepsia en todo el mundo. En Chile se estima que entre 0,5 al 1% de la población tiene algún tipo de epilepsia, si la población actual es de alrededor de 18 millones de habitantes, nos estaríamos refiriendo entre 90 mil y 180 mil personas.

La mayoría de las personas con epilepsia pueden dejar de tener convulsiones al tomar un medicamento anticonvulsivo, al que también se le llama antiepiléptico. Otras personas pueden disminuir la frecuencia e intensidad de las convulsiones al tomar una combinación de medicamentos.

Sin embargo, existen algunos tipos de epilepsias que son refractarias al tratamiento, lo que quiere decir que no responden favorablemente a ninguno de los medicamentos existentes. En este grupo se encuentra la epilepsia del lóbulo temporal mesial, esta es un tipo de epilepsia poco frecuente definida por crisis originadas en las áreas límbicas del lóbulo temporal mesial, particularmente en el hipocampo.

Esta es la zona del cerebro que se encarga de la memoria explícita y del reconocimiento, procesando la información y ayudando a pasar de memoria a corto plazo a memoria a largo plazo.

El caso de Henry Molaison

La calidad de vida de las personas que sufren este tipo de epilepsia, que no responde al tratamiento, se ve sumamente afectada, al punto de no poder realizar actividades cotidianas.

Existe en la neurociencia un caso de este tipo que, si bien permitió el avance de la ciencia, también es la muestra de lo que este padecimiento puede llegar a generar. Este es el caso de Henry Molaison, un pequeño que a los 9 años sufrió un accidente que lo dejo padeciendo de una epilepsia refractaria que incapacitó su viva diaria al punto que, a los 27 años solo la cirugía podía salvarlo de la muerte. Henry fue sometido a una cirugía donde se le extrajo parte del hipocampo.

La cirugía fue un éxito en cuanto al objetivo de controlar los ataques epilépticos, pero le provocó una severa amnesia anterógrada: a pesar de que su memoria de trabajo y su memoria procedimental se hallaban intactas, no era capaz de incorporar nueva información a su memoria a largo plazo, lo que incapacitó a Henry hasta el día de su muerte, el 2 de diciembre de 2008 a los 82 años de edad.

Durante su vida Henry participó en múltiples investigaciones lo que llevó a grandes avances en la neurociencia y a la neuropsicología cognitiva. Contribuyó en conocimientos sobre la amnesia, el aprendizaje de habilidades motoras, la memoria espacial y la consolidación de los recuerdos, haciendo de su vida un hito memorable, sin embargo, tristemente murió sin saber la grandeza de su aporte y lo agradecido que el mundo está con él, a pesar de que las personas a su alrededor se lo repitieron diariamente.

El uso del retrovirus

En aras de nuevos tratamientos la medicina regenerativa ha entrado en auge. El sistema nervioso central de los mamíferos adultos carece de la capacidad regenerativa intrínseca para reemplazar las neuronas perdidas e inducir la recuperación funcional. En este ámbito la medicina regenerativa tiene como objetivo reemplazar las neuronas dañadas mediante el uso de estrategias basadas en células para restaurar las funciones perdidas y corregir los déficits neurológicos lo que sería de gran ayuda en personas con tipos de epilepsias que no responden a ningún tratamiento como se mencionó anteriormente.

Un grupo multidisciplinario liderado por Célia Lentini de la Universidad de Lyon, Francia, se dio la tarea de investigar si, reprogramar glías en neuronas, podía ayudar en la epilepsia del lóbulo temporal mesial. Las glías son células del sistema nervioso que se encargan principalmente de darle soporte a las neuronas. Son esenciales para el adecuado funcionamiento del tejido del sistema nervioso, además tienen una importante función nutritiva y secretora, permitiendo la comunicación e integración de las redes neurales.

A diferencia de las neuronas, las células gliales no tienen axones, dendritas ni conductos nerviosos.  El primer paso de la investigación en cuestión fue comprobar si era posible reprogramar glías para convertirlas en neuronas in vitro, es decir, en un ambiente controlado fuera de un organismo vivo (en una placa de Petri).

A favor de lo anterior, utilizaron retrovirus. Los retrovirus son un tipo de virus que contiene ARN en lugar de ADN como material genético. Usan una enzima llamada transcriptasa inversa, que produce ADN a partir de su ARN, lo que le permite al virus incorporar su información genética en el ADN de las células anfitrionas. Esto da lugar a que se fabriquen muchas copias del virus en las células infectadas y además que se pueda introducir información externa.

La finalidad de usar este tipo de virus fue expresar factores de transcripción neuronales en las células de soporte. Estos factores son los que permiten que las neuronas se diferencien, es decir, cambien de un tipo celular a otro, por lo que se esperaba que los retrovirus indujeran a las glías a convertirse en neuronas que, de hecho, fue lo que ocurrió.

Una vez que demostraron que eran capaces de reprogramar in vitro glías, para que se convirtieran en neuronas, el siguiente paso fue hacer la reprogramación in vivo. Con este fin emplearon ratones a los que se les indujo epilepsia del lóbulo temporal mesial. Cuando los animales alcanzaron el estado crónico de la enfermedad, se les inyectó en el cerebro los retrovirus con los factores de transcripción neuronales y pasado dos meses evaluaron si se había producido la reprogramación de las glías en sus cerebros. Los investigadores encontraron que las células gliales del cerebro de estos animales fueron capaces de reprogramarse en neuronas, validando su metodología.

Posteriormente evaluaron que tipos específicos de neuronas se generaban, encontrando que las células gliales en el 80% de los casos se transformaban en neuronas GABAérgicas. Esto fue una gran sorpresa ya que precisamente son estas neuronas las que se pierden en pacientes con el tipo de epilepsia en cuestión, resultado que ayudó a validar aún más la metodología.

Las neuronas GABAérgicas son células nerviosas esenciales para la vida del ser humano; se comunican por medio de GABA, un neurotransmisor inhibidor, ampliamente estudiado por su rol en la epilepsia. La hipótesis que lo relaciona con la epilepsia plantea que una reducción de la inhibición producida por GABA provoca el padecimiento, mientras que una potenciación de la inhibición tiene un efecto antiepiléptico siendo utilizado como tratamiento.

Disminución de las convulsiones

Finalmente, los investigadores se dedicaron a evaluar si lo encontrado previamente generaba alguna mejora en los ratones con epilepsia que habían sido expuestos a la metodología planteada (inyección cerebral de factores de transcripción neuronal) en comparación con ratones con epilepsia que no habían sido tratados. Con este objetivo realizaron electroencefalogramas a ambos grupos de ratones.

El electroencefalograma es un examen que sirve para medir la actividad eléctrica del cerebro, permitiendo detectar convulsiones aun cuando no son físicamente perceptibles, lo que es realmente útil para la investigación pues de esta manera se puede corroborar si efectivamente hay una mejora en los animales tratados. La evaluación arrojó que en los ratones que habían recibido la inyección se redujo no solo la cantidad de convulsiones, sino que también la frecuencia de estas, por lo que los investigadores concluyeron que la reprogramación de glías en neuronas es una posible estrategia para reducir las convulsiones en la epilepsia resistente al tratamiento.

Es importante recalcar que la investigación aquí expuesta por el momento se encuentra en fase de prueba en animales y que aún falta mucho tiempo para que avance hasta llegar a las primeras pruebas en humanos y aun llegado ese día, faltará algún tiempo más hasta que esta metodología se convierta en un tratamiento real en pacientes con epilepsia resistente a tratamientos, si es que llega a suceder.

Sin embargo, es un punto de partida digno de honores pues estamos ante la posibilidad de reprogramar un tipo de célula en otro, según las necesidades, lo que no solo tiene alcance a nivel de epilepsia, sino en un sinfín de otras enfermedades, abriendo las puertas a tratamientos únicos con la capacidad no solo de controlar, sino de curar totalmente.

Fuente: https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.09.002

 

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