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Epigenética: una solución para el alcoholismo

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Un grupo de investigadores liderados por Subhash Pandey de la Universidad de Illinois, Estados Unidos, en 2019, demostraron que las ratas jóvenes, que consumían alcohol en abundancia, presentaban menos cantidad de la proteína Arc en la amígdala. Los investigadores constataron el mismo fenómeno en muestras de cerebro de personas fallecidas adictas al alcohol. En mayo del 2022, el mismo equipo publicó una nueva investigación donde se busca descubrir si los cambios productos del consumo de alcohol en la adolescencia en el gen Arc pueden ser invertidos, es decir, si se puede cambiar el “interruptor epigenético”. Para ello, utilizaron la técnica de CRISPR-Cas, técnica ganadora del Nobel de Química en el 2020 conocida como “tijeras genéticas” que permite realizar modificaciones en el ADN.

Publicado en El Mostrador el 01 de diciembre de 2022
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El alcohol es la droga psicoactiva más utilizada entre los jóvenes y su consumo excesivo representa un grave problema para la salud con efectos que pueden ser irreversibles a largo plazo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) tres millones de personas mueren cada año en todo el mundo como consecuencia del consumo nocivo de alcohol (una cada 10 segundos), lo que representa aproximadamente el 5% de todas las muertes. El 13,5% de estas muertes corresponde a jóvenes.

En Chile una de cada 10 personas presenta consumo de riesgo de alcohol, y si se analiza la ingesta por edad, los adolescentes y adultos jóvenes (entre 15 y 24 años) beben más que el resto de la población. Según la encuesta del Servicio Nacional para la Prevención y Rehabilitación del Consumo de Drogas y Alcohol (SENDA), el 63% de los estudiantes de octavo básico a cuarto medio declaran haber tenido a lo menos un episodio en el último mes, lo que representa que casi 2 de cada 3 escolares reportaron consumo excesivo en el último mes.

El consumo excesivo de alcohol en la adolescencia puede conllevar a desarrollar un trastorno por consumo de alcohol en la adultez. También conocido como “Alcoholismo”, en estado severo, es un patrón de consumo de alcohol que comprende problemas para controlar la ingesta, poniendo en riesgo la salud y seguridad de la persona. Además, el consumo de alcohol en la adolescencia tiene efectos a largo plazo en las conexiones neuronales del cerebro. En especial en la amígdala, región cerebral vinculada a la regulación de las emociones y sentimientos, incluyendo el miedo y la ansiedad. Esta zona también está asociada con el alcoholismo.

El cerebro presenta naturalmente cambios orquestados durante la adolescencia que se ven interrumpidos por el consumo de alcohol. Un ejemplo de esto es lo que sucede en la amígdala con el llamado gen Arc. Los genes son segmentos cortos de ADN (ácido desoxirribonucleico, molécula que contiene la información genética de los seres vivos), que le dicen al cuerpo cómo producir proteínas específicas. El gen Arc codifica para una proteína, del mismo nombre, con un papel vital en la plasticidad sináptica, proceso biológico que permite al cerebro cambiar y adaptarse a la nueva información.

Este gen se modifica epigenéticamente bajo la influencia del consumo de alcohol en la adolescencia. Las modificaciones epigenéticas son cambios químicos reversibles en el ADN. Estos cambios conllevan a que el gen Arc no se exprese y por ende no se genere la proteína en cuestión teniendo como consecuencia un aumento en la probabilidad de desarrollar trastorno por consumo de alcohol y ansiedad en la adultez.

Tijeras genéticas

Un grupo de investigadores liderados por Subhash Pandey de la Universidad de Illinois, Estados Unidos, en 2019, demostraron que las ratas jóvenes, que consumían alcohol en abundancia, presentaban menos cantidad de la proteína Arc en la amígdala. Los investigadores constataron el mismo fenómeno en muestras de cerebro de personas fallecidas adictas al alcohol.

En mayo del 2022, el mismo equipo publicó una nueva investigación donde se busca descubrir si los cambios productos del consumo de alcohol en la adolescencia en el gen Arc pueden ser invertidos, es decir, si se puede cambiar el “interruptor epigenético”. Para ello, utilizaron la técnica de CRISPR-Cas, técnica ganadora del Nobel de Química en el 2020 conocida como “tijeras genéticas” que permite realizar modificaciones en el ADN.

El primer paso de la investigación fue desarrollar un modelo animal, para ello los científicos administraron de manera repetida grandes cantidades de alcohol (grupo 1) a ratas jóvenes entre sus 27 y 41 días de vida (lo que equivale a entre 10 y 18 años en los humanos). Mientras que a las ratas controles (grupo 2), solo se les administró una solución de cloruro de sodio (sal común).

Posteriormente, cuando ambos grupos experimentales llegaron a la adultez (92 días), se les colocó una cánula intracraneal directamente a la amígdala y se esperó a que se recuperaran de la intervención. Posteriormente, los investigadores inyectaron a través de la cánula una solución con los componentes del CRISPR-Cas, que van a permitir activar o apagar el gen Arc, y se evaluó el comportamiento de los grupos experimentales utilizando con este fin dos protocolos experimentales: el laberinto de brazos abiertos y la caja de luz-oscuridad.

Ambas son pruebas que permiten medir la ansiedad en roedores, en el primer caso se mide el tiempo que el roedor pasa en el brazo abierto (sin protección) y en el segundo, el tiempo que permanece en la caja con luz. Mientras menos tiempo el roedor pase en ambos lugares significa que está más ansioso. Finalmente comprobaron la frecuencia con la que las ratas consumen alcohol en lugar de agua.

En el primer experimento, se quería comprobar si al activar el gen Arc se podía revertir el efecto en ratas que habían sido expuestas al consumo de alcohol en la etapa juvenil, y que presentaban ansiedad y preferencia por el alcohol en la adultez. Siguiendo la metodología, se suministró a través de la cánula la solución de CRISPR-Cas con un promotor cuyo fin era activar el gen Arc y se evaluó el comportamiento.

La investigación arrojó que efectivamente al activarse el gen Arc y por ende producir la proteína Arc las ratas del grupo 1 (expuestas al alcohol) permanecieron más tiempo tanto en el brazo abierto del laberinto como en la caja de luz, lo que se traduce en una disminución de la ansiedad, mientras que las ratas del mismo grupo a las que no se les activó el gen Arc permanecieron muy poco tiempo en estos sectores, mostrando mayores niveles de ansiedad.

Por otro lado, no se observó ningún efecto en las ratas del grupo 2 (control). La frecuencia con que las ratas consumían alcohol también disminuyó en aquellas ratas a las que se les aplicó el tratamiento, demostrando que la activación del gen Arc en la amígdala puede disminuir tanto la ansiedad como el consumo de alcohol en ratas expuestas al alcohol en la adolescencia.

Posteriormente la investigación se centró en recrear el efecto contrario, es decir, demostrar si al apagar el gen Arc en ratas adultas, que no habían sido expuestas al consumo de alcohol en la etapa juvenil, estas se tornaban ansiosas y comenzaban a consumir alcohol en lugar de agua. Para ello se insertó la cánula en ratas adultas no expuestas al alcohol y pasada la recuperación se suministró a través de la cánula la solución de CRISPR-Cas, ahora con un represor cuyo fin era apagar el gen Arc y se evaluó el comportamiento como se indicó anteriormente.

Como resultado obtuvieron que las ratas a las que se les realizó este tratamiento pasaron menos tiempo en el brazo abierto del laberinto y en la caja de luz, en comparación con ratas adultas a las que no se les hizo ningún tratamiento. Por otro lado, las ratas a las que se les apagó el gen Arc aumentaron la frecuencia con la que consumían alcohol en lugar de agua a diferencia de las ratas controles. A partir de estos resultados los investigadores concluyeron que apagar el gen Arc en la amígdala conlleva a un aumento de la ansiedad y del consumo de alcohol en ratas.

Teniendo en cuenta que más de 100 millones de personas en el mundo son adictas al alcohol y que hasta la fecha, los medicamentos existentes solo pueden tratar las consecuencias producto del alcoholismo, pero no el alcoholismo per se, la investigación liderada por el Dr. Pandey podría ser la clave para desarrollar futuros tratamientos, que finalmente brinden una solución ante esta problemática de índole mundial. Sin embargo, aún queda mucho camino por recorrer antes de que el método se encuentre listo para su aplicación en humanos.

Fuentes:

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