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Científicos de la Universidad de Valparaíso utilizan la mosca del vinagre para estudiar genes relacionados al autismo

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Según la OMS, aproximadamente uno de cada 100 niños tiene autismo, con un sesgo de cuatro niños por una niña. En Chile, según la Guía de Práctica Clínica, Detección y Diagnóstico Oportuno de los Trastornos del Espectro Autista (TEA) del Ministerio de Salud (MINSAL) del 2011, no existe un registro del diagnóstico del TEA en el país. Por eso, un grupo de investigadores encabezados por John Ewer y Angelina Palacios del Centro Interdisciplinario de Neurociencias de la Universidad de Valparaíso (CINV) utilizaron la mosca del vinagre o Drosophila para estudiar el rol del gen TRPY, homólogo del gen humano TRPC6 (o transient receptor potential 6 channel por su nombre en inglés) en la aparición del TEA.

Publicado en El Mostrador el 22 de diciembre de 2022
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El trastorno del espectro autista (TEA) o autismo es un trastorno neuro-genético relacionado con el desarrollo del cerebro. El diagnóstico del TEA está basado en test de comportamiento, lo que complica su diagnóstico durante el embarazo o al momento de nacer.

Según la OMS, aproximadamente uno de cada 100 niños tiene autismo, con un sesgo de cuatro niños por una niña. En Chile, según la Guía de Práctica Clínica, Detección y Diagnóstico Oportuno de los Trastornos del Espectro Autista (TEA) del Ministerio de Salud (MINSAL) del 2011, no existe un registro del diagnóstico del TEA en el país.

El TEA es bastante heterogéneo entre las personas y sus rasgos pueden coexistir con otras condiciones neurológicas, tales como el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (>50%), el déficit intelectual (>40%), la ansiedad o problemas de sueño y el procesamiento e integración sensorial atípica (>90%). Muchos estudios genéticos en personas con TEA permitieron aislar cientos de genes de riesgo relevantes para las formas monogénicas (herencia de un rasgo que está influenciado por un solo gen) y oligo-génicas (herencia un rasgo que está influenciado por pocos genes) del trastorno. Sin embargo, un desafío importante es determinar cómo mutaciones en un gen particular de desarrollo neurológico desencadena rasgos conductuales específicos del TEA.

Por eso, un grupo de investigadores encabezados por John Ewer y Angelina Palacios del Centro Interdisciplinario de Neurociencias de la Universidad de Valparaíso (CINV) utilizaron la mosca del vinagre o Drosophila para estudiar el rol del gen TRPY, homólogo del gen humano TRPC6 (o transient receptor potential 6 channel por su nombre en inglés) en la aparición del TEA.

El gen TRPC6

La Drosophila es un modelo genético muy potente en la investigación científica porque todo su genoma es conocido y fue famosamente utilizada para estudiar los genes relacionados con el ritmo circadiano, investigación que ganó el premio nobel de fisiología y medicina el 2017. Además, Drosophila ha servido como un sistema importante para estudiar consecuencias de genes relacionados con trastornos cognitivos y psiquiátricos incluidos varios genes asociados con TEA.

El gen TRPC6 contiene la información para construir un canal de calcio independiente del voltaje, (permite la entrada del calcio a la célula sin que la célula sea activada por una señal eléctrica). Una alteración del gen fue identificada en una persona que presenta TEA. Sin embargo, los conocimientos sobre la función de TRPC6 en el cerebro humano son muy pocos y las consecuencias en su función neuronal al interrumpir el gen fueron solamente estudiadas en células madres derivadas de células neuronales humanas.

Es por esto por lo que los investigadores de la UV quisieron ahondar en el rol de este gen y tomaron ventajas de ciertos comportamientos muy estereotipados de la mosquita del vinagre, tales como el comportamiento de cortejo, la capacidad de generar aprendizaje y memoria, el ritmo circadiano, la actividad locomotora y la homeostasis del sueño, para analizar las consecuencias de una alteración del gen TRPY en el funcionamiento del cerebro, en un modelo de animal vivo.

El estudio

Primero los investigadores utilizaron el cortejo como comportamiento social para analizar las moscas a las que se les indujo una mutación en el gen TRPY y ver si el macho presta atención a la hembra y ajusta su comportamiento dependiendo de las respuestas de ella a sus avances. Durante el cortejo, el macho primero se orienta hacia la hembra (la busca), luego la toca con tu pata delantera y la sigue mientras produce una “canción de cortejo” haciendo vibrar una de sus alas. Dependiendo de la receptividad de la hembra y del compromiso del macho, la pareja ejecuta los pasos adicionales de la secuencia fija de cortejo, culminando en la cópula. Si la hembra no es receptiva o el macho no está completamente comprometido, cualquier paso de la secuencia puede extenderse o la secuencia puede abortarse por completo si la hembra rechaza al macho.

Los investigadores observaron que los machos mutantes para el gen en estudio, empezaban el comportamiento de cortejo y lo terminaban mucho más rápido que los machos controles. Además, tuvieron menos intentos de cópula. Pero esta latencia (el intervalo de tiempo observado entre el emparejamiento y el comienzo del comportamiento de cortejo) reducida no afectaba la atractividad de la hembra. Cuando alimentaron los mutantes con hiperforina (una droga que inicia una respuesta fisiológica similar a la proteína producida a partir del gen TRPC6) cuatro días antes del ensayo, los machos mutantes tenían una latencia similar a la de los machos controles en el comportamiento de cortejo.

Por otro lado, los machos controles (sin mutaciones) tomaban más tiempo para iniciar el cortejo cuando estaban emparejados con hembras mutantes para el gen TRPY. Además, no todos los machos ejecutaron todas etapas del cortejo como la “canción de cortejo” por ejemplo. Un cortejo similar al de los controles fue observado cuando la hembra fue alimentada con hiperforina por cuatro días antes del ensayo.

Estos resultados sugieren que el gen TRPY está involucrado en la regulación del impulso del cortejo en los machos. Así, los machos mutantes expresan una mayor urgencia por copular, mientras que, en las hembras, el gen regula la atractividad en el cortejo.

Hiperactividad

En segundo lugar los investigadores se enfocaron en la hiperactividad y un comportamiento similar a la ansiedad humana, pero en las moscas mutantes. Se sabe que 50% de las personas con TEA presentan trastornos de hiperactividad o déficit de atención o ansiedad. Para medir estos comportamientos, los investigadores analizaron la actividad locomotora de las moscas, además de la preferencia de las moscas a estar en el centro (más ansiedad) versus en los bordes (menos ansiedad) de un espacio denominado “arena”.

Los científicos descubrieron que las moscas macho y hembra mutantes para el gen TRPY eran hiperactivas. Esta hiperactividad se reflejo en el aumento de la distancia total recorrida dentro de la arena en comparación con las moscas controles. Adicionalmente, estas moscas se mantuvieron más tiempo en la zona central de la arena que los controles, pero invirtieron el mismo tiempo en los bordes que en el centro de la arena. Sin embargo, una actividad locomotora similar a la de los controles fue observada cuando las moscas mutantes fueron alimentadas con hiperforina por cuatro días antes del ensayo.

Estos resultados sugieren que el gen TRPY está relacionado con la actividad locomotora y su mutación causa hiperactividad en las moscas, pero no produce un comportamiento similar a la ansiedad.

Luego los investigadores del CINV investigaron si la ausencia del gen TRPY afectaba el aprendizaje y la memoria en las moscas mutantes. Lo anterior, debido a que se ha observado que las personas con TEA pueden presentar diferencias importantes en estos rasgos respecto a la población neurotípica. Así, con el fin de evaluar estos procesos, los científicos enfocaron su atención en el comportamiento de cortejo. Este ensayo se basa en el hecho de que una hembra apareada rechaza los avances del macho y finalmente el macho deja de cortejarla. Esto resulta en que el macho aprende y después reduce su cortejo posterior hacia cualquier otra hembra. Este comportamiento puede usarse para medir la memoria a corto y largo plazo de las moscas machos.

Usando este ensayo, los científicos descubrieron que los machos mutantes para el gen TRPY mostraron bajos niveles de aprendizaje, lo que se evidenciaba en el hecho de que continuaban siguiendo a las hembras que les rechazaban. Además, mostraron bajos niveles de memoria al no aprender del rechazo anterior, cuando los emparejaban de nuevo con otras hembras en comparación con los machos controles. Sin embargo, cuando los machos mutantes fueron alimentados con hiperforina por cuatro días antes del ensayo, recuperaron sus niveles de aprendizaje, pero no la memoria a largo plazo.

Finalmente, los investigadores analizaron el sueño y la homeostasis del sueño en las moscas mutantes. Se ha observado que personas con TEA pueden tener trastornos de sueño y como dato adicional, la persona en quien se observó la disrupción de una copia del gen TRPC6 fue diagnosticada con problemas de sueño. Es así que los científicos midieron la duración del sueño de las moscas mutantes por 24 horas y descubrieron que los machos mutantes, pero no las hembras, presentaban una menor duración del sueño, con mayores frecuencias de episodios muy cortos de sueño. A continuación, los investigadores midieron la homeostasis del sueño. Para hacer este ensayo, privaron de sueño a las moscas la noche anterior al ensayo utilizando estimulación mecánica de dos segundos cada diez segundos durante doce horas por la noche. Después, midieron los parámetros de duración y frecuencias de sueño. Ellos descubrieron que lo machos mutantes recuperaron menos el sueño perdido que los machos controles. En las hembras mutantes, solo hubo una reducción en la recuperación del sueño perdido en comparación a las hembras controles. Sin embargo, cuando los machos y hembras mutantes fueron alimentados con hiperforina antes del ensayo, fueron capaces de recuperar un sueño normal. Estos problemas de sueño observados en las moscas mutantes no estaban relacionados con el ritmo circadiano, ya que los mutantes tenían un ritmo circadiano similar al ciclo circadiano de los controles.

En conclusión, el equipo de investigadores liderados por John Ewer y Angelina Palacios demostró que las moscas mutantes para el gen TPRY expresaron rasgos de comportamientos similares a los de las personas con TEA, incluyendo los del paciente con la disrupción del gen TRPC6, tales como las dificultades en las interacciones sociales, hiperactividad, alteraciones en el aprendizaje, la memoria y homeostasis del sueño. Todos estos rasgos fueron rescatados en las moscas que tenían la mutación al introducir el gen TRPY o al alimentarlas con la droga hiperforina. Esto podría indicar que las características observadas en las moscas mutantes son causadas por la falta del gen TRPY. Además, demostraron que la Drosophila es un buen modelo para estudiar los genes relacionados con el TEA y puede ser un facilitador para analizar las correlaciones entre los diferentes rasgos observados en personas con TEA y los genes que estas tienen.

A parte del contexto científico que brinda este estudio, podemos tomar consciencia del porcentaje de personas con TEA actualmente en el mundo. Es importante entender nos solo las dificultades que ellos pueden tener a vivir en una sociedad normo-típica, pero los aportes que ellos pueden traer a esa sociedad misma. Es decir, es importante tener un compromiso en una real inclusión de las personas con TEA en la vida cotidiana, en el ambiente laboral y societal.

Fuente: https://www.nature.com/articles/s41380-022-01555-1

Lectura complementaria: Guía de Práctica Clínica, Detección y Diagnóstico Oportuno de los Trastornos del Espectro Autista (TEA) del Ministerio de Salud (MINSAL) 2011: https://www.minsal.cl/portal/url/item/bd81e3a09ab6c3cee040010164012ac2.pdf

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