Estudios de fisiología muscular humana han dado cuenta del rol que tiene el ejercicio de bajo impacto, pero de larga duración, en la elongación de las mitocondrias.
Publicado en El Mostrador el 18 de julio de 2024.
Corría el año 1850, y Augustus Volney Waller comenzaba a observar la degeneración de los nervios craneales hipogloso y glosofaríngeo de ranas, que en términos simples controlan el movimiento de la garganta y la lengua. Lo que reportó fue que posterior a un estímulo dañino, el nervio dañado comenzaba a morir y que esta degeneración ocurría desde “distal a proximal del cuerpo neuronal”, es decir, la degeneración comenzaba lejos del centro de la neurona, pero el daño progresaba hasta llegar a él y finalmente causar la muerte de toda célula.
Hoy en día sabemos que el Sistema Nervioso Periférico, es decir, aquellos nervios y vías que no se encuentran contenidos y protegidos por meninges y huesos (como el cráneo y la columna vertebral), pueden regenerarse en los mamíferos, animales que corresponden a un grupo de origen común en la evolución al que pertenecen ratones, ratas, gatos, perros, chimpancés y humanos.
En este grupo, después de lesiones extensas, donde se pierde la capacidad de percibir parcialmente las extremidades (como cuando uno se quema la mano y pierde sensibilidad), es posible recuperar la percepción de esas zonas. Sin embargo, el Sistema Nervioso Central, que corresponde a la medula espinal y al encéfalo carecen de esta capacidad; lo que conlleva que cualquier daño que ocurra en estos, como un Accidente Cerebro Vascular (ACV), un Aneurisma o un Latigazo cervical, es muy difícil de contrarrestar y casi imposible de revertir o remediar. Este desafío se magnifica en el caso de enfermedades neurodegenerativas como la Enfermedad de Alzheimer y el Parkinson.
Es por esto, que entender los factores que determinan la degeneración axonal y la regeneración de estas fibras es un problema importante para la neurociencia actual, por lo que un grupo de investigadoras del Centro Interdisciplinario de Neurociencia de Valparaíso (CINV) lideradas por las doctoras Andrea Calixto y Chiayu Chiu, utilizaron el modelo animal Caenorhabditis elegans, para encontrar factores comunes a los determinantes de la regeneración y protección neuronal anteriormente descritos como la expresión génica, la dieta, el calcio y la función mitocondrial, mediante la observación de una de las 300 neuronas de este animal. Los resultados de este estudio fueron publicados el 2023 en la revista eNeuro.
Al iniciar, el articulo nos muestra los resultados de un experimento de transcriptómica, el cual consiste en reconocer todos los ARN mensajeros, los cuales van a servir de molde para la síntesis de proteínas (algo así como revisar todas las ‘recetas’ que las células están usando en cierto momento para construir sus proteínas), y compararlo entre diferentes fases del desarrollo y dietas. A partir de una publicación previa del mismo grupo en 2020, se conocían los puntos temporales importantes para la protección de la neurona, por lo que se tomaron muestras de animales a 12, 24 y 48 horas postnatal, los cuales aún no alcanzaban el estado adulto (3 días aproximadamente), para secuenciar y reconocer las secuencias (recetas) presentes en estos diferentes estadios.
De los aproximadamente 20.000 genes que codifican para proteínas encontrados en la mayoría de los animales, se reportó que 40 de ellos estaban sobre expresados (es decir, se producían más en una condición pro-regenerativa) en animales que consumían una dieta protectora y otros 53 tenían una expresión menor de lo normal. Este resultado estaría sugiriendo que la protección neuronal entregada por esta dieta requiere un patrón especifico de genes para que la protección neuronal ocurra. Posteriormente, se realizó un experimento de interferencia de ARN, el que consiste en un ácido nucleico complementario que se une a la ‘receta’ de la proteína y evita que esta pueda existir, bloqueando uno a la vez, es decir, se usa una molécula especial para pegarse a las ‘recetas’ de las proteínas y evitar que se fabriquen, bloqueando una ‘receta’ a la vez. Utilizaron esta técnica para comprobar la participación de los genes sobre-expresados encontrados, y notaron que no todos los genes que estaban en mayor número eran realmente necesarios, sólo 15 de ellos eran requeridos a nivel sistémico, o de todo el cuerpo, y 7 de ellos eran además imprescindibles a nivel de las neuronas.
En general, muchos procesos dependen del calcio, como es el caso de la muerte celular, por lo que los resultados que se describen a continuación fueron bastante sorprendentes. Es por esto por lo que se buscó saber qué pasaría si este calcio estaba ausente tanto en la degeneración como en la regeneración de neuronas. Por ello, criaron animales en dos condiciones: una con y otra sin calcio, lo que disminuyó la velocidad de degeneración de las neuronas. Sin embargo, esto ya se había reportado previamente. Lo interesante y sorprendente fue que la ausencia de calcio afectaba la protección neuronal de dos diferentes condiciones protectoras, como una buena dieta y la diapausa (proceso en el que algunos animales entran en una especie de ‘animación suspendida’ de sus funciones vitales para poder sobrevivir en condiciones ambientales adversas). Estos resultados estarían sugiriendo que el calcio, si bien se necesita para señalizar la muerte celular, también sería necesario para enlentecer la muerte comiendo una buena dieta y también regenerar neuronas dañadas, especialmente durante la diapausa.
Con este resultado, las investigadoras utilizaron nuevamente un ácido nucleico complementario (a fin de bloquear ‘recetas’ específicas) para estudiar el rol que tienen diferentes proteínas transportadoras, que permiten regular la presencia de calcio en el interior de la célula (citoplasma), ya que pueden secuestrarlo en compartimentos, y con ello, podrían acelerar o enlentecer el daño neuronal. Este experimento es innovador, ya que durante la ‘animación suspendida’ (diapausa) no es posible introducir el ácido nucleico complementario. Por eso, se trató a las madres de los animales y se observó su efecto en la descendencia. Debido a que se sabe que se heredan ácidos nucleicos desde la madre (como el ARN) y, en algunos casos, del padre. Los resultados demuestran que, durante la diapausa, la fragilidad era mayor, ya que era necesario bloquear un transportador para intervenir en la regeneración, mientras que fuera de la ‘animación suspendida’ era necesario bloquear al menos dos de ellos. Esto sugiere que el control de calcio en la neurona es redundante, y que es crucial durante la diapausa.
Con esto en mente, las investigadoras analizaron la morfología de uno de los organelos, o componentes funcionales intracelulares, con el fin de entender el rol de las funciones celulares en este proceso. Por un tema de simplicidad, observaron, fotografiaron, cuantificaron y midieron el tamaño de las mitocondrias, organelos encargados de la producción de energía en la célula, durante la degeneración, protección y regeneración del axón de la neurona. La morfología de las mitocondrias previamente ha sido descrita como un factor importante para aproximarse al estado fisiológico de las células. Mediante estas observaciones concluyeron que, durante la regeneración, las mitocondrias exhiben una morfología más elongada, lo que estaría indicando un mejor estado metabólico. En contraste, durante la degeneración, se observaron más mitocondrias fragmentadas, es decir más dañadas, en las neuronas de estos animales. Con esta idea, se silenciaron los genes asociados a la elongación o fragmentación mitocondrial, encontrando que solo la elongación de la mitocondria era determinante para sustentar el efecto.
Finalmente, para relacionar la función de este organelo con la regeneración neuronal analizaron el efecto de inhibir o silenciar la expresión de genes mitocondriales usando un ácido nucleico complementario, de manera similar a los experimentos mostrados anteriormente. Con esta aproximación encontraron que estos genes son necesarios para la regeneración, por lo que se podría sugerir que la función mitocondrial más conocida, la producción de energía de la célula, es también necesaria en la regeneración.
Este artículo, es un ejemplo de cómo se puede analizar un fenómeno como la inhibición de la degeneración de la neurona, tanto desde el perfil de expresión de genes, como desde la función misma de estos, y que subyacen a la protección y regeneración axonal. Es esperable que efectos similares puedan ser encontrados en cerebros con una complejidad mayor a C. elegans, que, con 300 neuronas, nos muestra fenómenos comunes a todos los animales aun cuando el número de neuronas sean miles de millones, como es el caso de los seres humanos.
Como participantes de este trabajo, nos parece interesante como la mitocondria puede determinar no solo la producción de energía, sino que puede interferir en diferentes procesos celulares. Haciendo una búsqueda de bibliografía, se puede encontrar que estudios de fisiología muscular humana han dado cuenta del rol que tiene el ejercicio de bajo impacto, pero de larga duración, en la elongación de las mitocondrias; si nos dejamos llevar por la idea de que todas nuestras mitocondrias se ven afectadas de la misma manera, podría ser esta una razón más para levantarse y hacer pesas o trotar para mejorar la función de nuestras mitocondrias y que puedan proteger nuestras células.
